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Il punteggio di rischio di comuni varianti genetiche è associato a prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci e rischio di torsioni di punta


Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci, un fattore di rischio per aritmie ventricolari pericolose per la vita, è un effetto collaterale potenziale di molti farmaci commercializzati e ritirati.
Il contributo di varianti genetiche comuni precedentemente associate con l’intervallo QT basale e prolungamento di QT indotto da farmaci e aritmie non è noto.

È stata testata l'ipotesi secondo cui una combinazione ponderata di varianti genetiche comuni che contribuiscono all’intervallo QT al basale, identificate attraverso studi di associazione sull'intero genoma, possa predire la risposta individuale ai farmaci che prolungano il QT.

L’analisi genetica di 22 soggetti è stata effettuata in un'analisi secondaria di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di tre farmaci prolunganti l'intervallo QT con 15 misurazioni del QT e della concentrazione plasmatica dei farmaci secondo tempi corrispondenti.

I soggetti hanno ricevuto dosi singole di Dofetilide, Chinidina, Ranolazina, e placebo.

L’esito era la correlazione tra un punteggio QT genetico comprendente 61 varianti genetiche comuni e la pendenza di aumento farmaco-indotto di un singolo soggetto del QT corretto per la frequenza cardiaca ( QTc ) rispetto alla concentrazione del farmaco.

Il punteggio QT genetico era correlato con il prolungamento dell'intervallo QTc farmaco-indotto.

Tra i soggetti di razza bianca, il punteggio QT genetico ha spiegato il 30% della variabilità della risposta a Dofetilide ( r=0.55; P=0.02 ), 23% della risposta a Chinidina ( r=0.48; P=0.06 ) e 27% della risposta a Ranolazina ( r=0.52; P=0.03 ).

Inoltre, il punteggio QT genetico era un predittore significativo di torsione di punta farmaco-indotta in un campione indipendente di 216 casi rispetto a 771 controlli ( r2=12%, P=1 x 10-7 ).

In conclusione, si è dimostrato che un punteggio QT genetico comprendente 61 varianti genetiche spiega una parte significativa della variabilità del prolungamento QT indotto da farmaci ed è un predittore significativo di torsione di punta farmaco-indotta.
Questi risultati hanno evidenziato l'opportunità offerta dalle recenti scoperte genetiche per migliorare la valutazione del rischio-beneficio individualizzato per le terapie farmacologiche.
È necessaria una replica di questi risultati in campioni di maggiori dimensioni per stimare in modo più preciso la varianza stimata e determinare le singole varianti che guidano questi effetti. ( Xagena2017 )

Strauss DG et al, Circulation 2017; 135: 300-1310

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