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Dabigatran etexilato ( Pradaxa ), un inibitore diretto della trombina per via orale, è stato approvato dalla Food and Drug Administration ( FDA ) per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale.
Il rischio di sovradosaggio di Dabigatran etexilato nella popolazione anziana è molto elevato, a causa della frequente compromissione della funzionalità renale, basso peso corporeo, interazioni farmacologiche che non possono essere rilevate con un test di routine della coagulazione e la mancanza di un antagonista.
Sono stati riportati 2 casi clinici, di cui un caso mortale, che illustrano le preoccupazioni riguardo al rischio di emorragie nei pazienti anziani.
Il 19 Ottobre 2010, l’FDA ha approvato Dabigatran etexilato per la prevenzione di ictus e di coaguli di sangue nei pazienti con fibrillazione atriale.
Questa approvazione è avvenuta successivamente alla pubblicazione dello studio RE-LY ( Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy ), che indicava un beneficio della terapia con Dabigatran nel ridurre il tasso di sanguinamento rispetto a Warfarin in pazienti trattati nel gruppo a dose più bassa ( 110 mg due volte al giorno ), un vantaggio non-rilevato nel sottogruppo di pazienti di età superiore ai 75 anni con un aumento del rischio di sanguinamento maggiore.
I due casi clinici riportati illustrano la preoccupazione riguardo ai potenziali eventi emorragici maggiori nei pazienti anziani.
In questi pazienti, il livello plasmatico di Dabigatran è stato misurato utilizzando il metodo di tempo di trombina diluita adattato per la determinazione di Dabigatran ( Hemoclot Thrombin Inhibitor assay, HYPHEN BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia ).
Caso 1:
Una donna di 84 anni ( peso, 40 kg ) è stata ammessa al Pronto Soccorso per dolore addominale e una storia di sanguinamento rettale di 3 giorni.
Era stata trattata per 4 mesi con Dabigatran etexilato 75 mg due volte al giorno per fibrillazione atriale, associato ad Amiodarone 200 mg/die.
Le è stato diagnosticato un fecaloma con nessun’altra anomalia alla tomografia computerizzata.
Al momento del ricovero, la clearance della creatinina ( CrCL ) era 32 ml/min/1.73 m2 ( da convertire in millilitri al secondo per metro quadrato, moltiplicare per 0.0167 ); conta piastrinica, 381 x 103/microl ( range di riferimento, 150-400 x 103/microl ) ( per convertire in x 109/l, moltiplicare per 1.0 ); tempo di tromboplastina parziale attivata, 6.43 secondi ( range di riferimento meno di 1.16 secondi ); tempo di protrombina maggiore di 60 secondi ( range di riferimento, 6-13 secondi ).
La paziente ha sviluppato sanguinamento rettale massivo poche ore dopo l'evacuazione digitale del fecaloma.
Poco dopo, ha subito un arresto cardiaco ed è deceduta per shock emorragico, nonostante la rianimazione idrica, la somministrazione di adrenalina e le trasfusioni di sangue e di plasma.
La concentrazione plasmatica minima di Dabigatran era molto alta ( 5600 ng/ml, range previsto, 31-225 ng/ml ).
Il punteggio di imputabilità ha indicato evento probabile.
Caso 2:
Una donna di 89 anni ( peso, 45 kg ) è stata trattata per 5 mesi con Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno per fibrillazione atriale.
Al giorno 1, prove di laboratorio eseguite prima della prevista per la rimozione chirurgica dell’impianto cocleare hanno rivelato: tempo di tromboplastina parziale attivata, 2.73 secondi; tempo di protrombina, 32 secondi; conta piastrinica, 175 g/l; livello di emoglobina, 9.5 g/dl ( per convertire in grammi per litro, moltiplicare per 10 ); CrCL, 29 ml/min/1.73 m2; elevata concentrazione plasmatica di Dabigatran, 2670 ng/ml.
Per una settimana la donna aveva sofferto di episodi ricorrenti di epistassi per una settimana, ed era stata sottoposta a cauterizzazione nasale.
La rimozione dell'impianto cocleare è stata annullata e il trattamento con Dabigatran etexilato è stato interrotto.
L’esito della paziente è stato favorevole.
Il punteggio di imputabilità ha indicato evento probabile.
Dabigatran etexilato è un pro-farmaco, che si trasforma in Dabigatran mediante idrolisi; è eliminato prevalentemente ( 85% ) dai reni.
È probabile che la compromissione della funzionalità renale abbia causato overdose in entrambi i casi per accumulo del farmaco.
L'area sotto la curva ( AUC ) di Dabigatran è, rispettivamente, 2.7 volte o 6 volte più alta nei volontari con moderata ( CrCL minore di 50 ml/min/1.73 m2 ) o grave ( CrCL minore di 30 ml/min/1.73 m2 ) insufficienza renale, con una emivita due volte più lunga rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale.
La AUC è inoltre aumentata dal 40 al 60% nei pazienti anziani.
I pazienti inclusi nello studio RE-LY nei gruppi con Dabigatran a 110 e 150 mg avevano un’età media di 71.4 anni e 71.5 anni, rispettivamente, con un peso di 82.9 kg e 82.5 kg, rispettivamente, con una CrCL superiore a 30 ml/min/1.73 m2.
Lo studio non è stato quindi progettato né aveva la potenza per valutare il profilo di sicurezza del farmaco nei pazienti anziani con basso peso corporeo.
Infine, la AUC di Dabigatran è aumentata di circa il 60% quando l’anticoagulante è stato co-somministrato per via orale con una dose di 600 mg di Amiodarone, che è un potente inibitore della P-glicoproteina, di cui Dabigatran è un substrato.
Per il futuro è previsto un ampio uso di Dabigatran tra gli anziani.
Il rischio di overdose è alto in questa popolazione, senza alcuna possibilità di individuarlo con i test di coagulazione di routine e nessun antagonista a disposizione.
È opportuno quindi prestare grande cautela prima di somministrare Dabigatran etexilato in tali pazienti. ( Xagena2011 )
Legrand M et al, Arch Intern Med 2011; 171: 1285-1286
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