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Aggiornamento in Medicina
Sono stati presentati i dati provvisori di uno studio proof-of-concept di fase 2 di un antidoto dell’inibitore del fattore Xa, Andexanet alfa, in volontari sani che hanno ricevuto Apixaban ( Eliquis ), un inibitore del fattore Xa.
Andexanet alfa è stato somministrato in bolo per via endovenosa seguito da una infusione continua per un massimo di due ore.
I dati di questo studio hanno mostrato una reversione rapida e quasi completa dell'effetto anticoagulante di Apixaban in due minuti dopo il completamento del bolo. La reversione dell’attività di Apixaban si è mantenuta durante l'infusione fino a due ore.
Attualmente, non esistono farmaci approvati per revertire o arrestare l'effetto anticoagulante dei nuovi inibitori del fattore Xa.
Questo studio ha dimostrato che la sicurezza e l'attività riscontrata con Andexanet alfa in precedenti studi clinici può essere estesa in durata, dimostrando che la reversione anticoagulante quasi completa può essere mantenuta per tutta la durata dell'infusione. Ciò può consentire di trattare una gamma più ampia di pazienti, come quelli con sanguinamento dovuto a lesione traumatica o quelli che richiedono un intervento chirurgico d’urgenza.
Questi nuovi risultati intermedi hanno dimostrato che due minuti dopo il completamento di un bolo di Andexanet alfa 420 mg ( n=6 ), l'attività anticoagulante di Apixaban è stata revertita per circa il 92% ( p inferiore a 0.0001 ), rispetto al placebo ( n=3 ).
Al termine della infusione di due ore, l'attività anticoagulante di Apixaban è rimasta revertita per circa il 91% ( p inferiore a 0.0001 ).
Il follow-up di sicurezza per questo studio è in corso; nessun evento avverso grave o interruzione prematura di Andexanet alfa è stata finora segnalata.
I dati di sicurezza, che hanno riguardato oltre 65 volontari sani, trattati con Andexanet alfa, non hanno mostrato eventi trombotici o anticorpi contro Andexanet alfa, fattore Xa endogeno, o fattore X.
Un evento avverso grave, un caso di polmonite, è stato osservato nello studio di fase 1.
I risultati degli studi clinici suggeriscono che, in base alla condizione medica di base, ogni anno l'1-4% di questi pazienti va incontro a sanguinamento incontrollato e un ulteriore 1% richiede un intervento chirurgico d'urgenza.
In questo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, 54 volontari sani sono stati trattati con 5 mg di Apixaban due volte al giorno nei giorni da 1 a 6 e poi randomizzati, in un rapporto 6:3, ad Andexanet alfa per via endovenosa in sei coorti differenti.
Nelle prime tre coorti i volontari hanno ricevuto un unico bolo per via endovenosa di 90 mg, 210 mg o 420 mg. Nelle ultime tre coorti è stato somministrato un bolo intravenoso di Andexanet alfa 420 mg seguito da una infusione di 45 minuti, infusione di 2 ore, o un bolo ripetuto a 45 minuti.
Portola Pharmaceuticals aveva in precedenza fornito i dati di farmacodinamica e di sicurezza delle tre coorti con solo bolo. Tali dati avevano dimostrato una reversione dose-dipendente dell'attività anticoagulante di Apixaban.
Due minuti dopo la somministrazione di 420 mg di Andexanet alfa ( n=6 ), l' attività anticoagulante di Apixaban era diminuita in misura superiore al 95%, rispetto al placebo ( n=3 ).
La reversione dell’attività anti-fattore Xa è risultata correlata a una riduzione del livello di Apixaban non-legato, libero, nel plasma, in linea con il meccanismo di azione di Andexanet alfa.
Andexanet alfa è un fattore Xa modificato, ricombinante, che ha la potenzialità di essere il primo antidoto universale per revertire gli effetti degli inibitori del fattore Xa nei pazienti che soffrono di un episodio di sanguinamento incontrollato, traumi, o richiedono un intervento chirurgico d'urgenza.
Andexanet alfa è simile al fattore Xa nativo, ma è stato modificato per limitare la sua attività biologica, come la sua capacità di scindere la trombina, un enzima coinvolto nella cascata della coagulazione. Andexanet alfa agisce come un falso fattore Xa che lega e sequestra gli inibitori diretti del fattore Xa nel sangue. Una volta legati ad Andexanet alfa, gli inibitori del fattore Xa non sono in grado di legare e inibire il fattore Xa nativo. Il fattore Xa nativo dovrebbe, pertanto, essere disponibile a partecipare al processo di coagulazione e ripristinare l'emostasi. ( Xagena2013 )
Fonte: Portola Pharmaceuticals, 2013
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