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L’inibizione delle tirosin-chinasi, tra cui PDGFR, può ridurre la pressione arteriosa polmonare nell’ipertensione polmonare sperimentale e clinica.
I Ricercatori di Bayer Schering Pharma a Wuppertal in Germania, hanno ipotizzato che l’inibizione delle serina/treonina chinasi, Raf-1 ( anche chiamata c-Raf ) e b-Raf, oltre all’inibizione delle tirosin chinasi, sia in grado di controllare in modo efficace il rimodellamento vascolare polmonare ed il rimodellamento cardiaco destro nell’ipertensione polmonare.
Sono stati esaminati gli effetti del nuovo inibitore multichinasi Sorafenib ( Nexavar ), che inibisce le tirosin chinasi così come le serina-treonina chinasi, in confronto ad Imatinib ( Glivec ), un inibitore della sola tirosin chinasi, sull’emodinamica, rimodellamento polmonare e ventricolare destro, e sul segnale a valle nell’ipertensione polmonare sperimentale.
Quattordici giorni dopo l’iniezione di Monocrotalina, i ratti maschi sono stati trattati per os per altri 14 giorni con Sorafenib ( 10 mg/kg al giorno ), Imatinib ( 50 mg/kg al giorno ) oppure con veicolo.
La pressione sistolica ventricolare destra è diminuita in media di 35 mmHg con Sorafenib e a 54 mmHg con Imatinib, rispetto al placebo ( 82.9 mmHg ).
Sia Sorafenib che Imatinib hanno ridotto l’ipertrofia ventricolare destra e la muscolarizzazione delle arteriole polmonari.
Gli effetti di Sorafenib sulla pressione sistolica ventricolare destra e sulla massa ventricolare destra sono risultati significativamente maggiori rispetto a quelli di Imatinib.
Sorafenib ha prevenuto la fosforilazione di Raf-1 e ha soppresso l’attivazione del pathway di segnale ERK1/2 a valle nel miocardio ventricolare destro e nei polmoni.
Inoltre, Sorafenib, ma non Imatinib, ha antagonizzato l’ipertrofia indotta dalla Vasopressina della linea di cardiomioblasti, le cellule H9c2.
In conclusione, l’inibitore multichinasi Sorafenib previene il rimodellamento polmonare e migliora la funzione cardiaca e polmonare nell’ipertensione polmonare sperimentale.
Sorafenib esercita effetti diretti anti-ipertrofia a livello del miocardio, che appaiono essere mediati dall’inibizione del pathway Raf chinasi.
L’inibizione combinata di tirosin-chinasi e serina/treonina chinasi può rappresentare un’opzione nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, associata a rimodellamento cardiaco destro. ( Xagena2008 )
Klein M et al, Circulation 2008; 118: 2081-2090
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